Novo istraživanje na miševima, objavljeno u časopisu Cell Host & Microbe, sugeriše da GLP-1 lek liraglutid može ublažiti simptome depresije putem potpuno novog mehanizma, preko crevnog mikrobioma, a ne direktnim delovanjem na moždane receptore. Ovo otkriće menja dosadašnje razumevanje uticaja GLP-1 lekova na mentalno zdravlje i otvara potencijal za razvoj terapija usmerenih na mikrobiom kod poremećaja raspoloženja.
Istraživači su primetili da se liraglutid akumulira u crevima i podstiče rast specifične bakterije Lactobacillus delbrueckii. Ova bakterija zatim sintetiše prekursor za endokanabinoid 2-arahidonoilglicerol (2-AG), koji smiruje regione mozga povezane sa stresom.
Ono što je posebno zanimljivo jeste da je antidepresivni efekat primećen čak i kod miševa čiji su GLP-1 receptori bili genetski isključeni, a potpuno je nestao kada je crevna flora uništena antibioticima. To ukazuje da mehanizam ne zavisi od direktne aktivacije GLP-1 receptora u mozgu, već isključivo od signala koji dolaze iz creva.
Kako liraglutid menja crevni ekosistem
Ovo nije jedini način na koji GLP-1 lekovi utiču na crevni mikrobiom. Ranija studija objavljena u časopisu Microbiology Spectrum detaljno je opisala kako liraglutid kod gojaznih miševa brzo i uglavnom reverzibilno menja sastav crevnih bakterija. Tokom 21 dana, lek je povećao broj bakterija koje proizvode mlečnu kiselinu, poput Lactobacillus gasseri, *L.
paragasseri i L. johnsonii, dok je istovremeno smanjio prisustvo mikroorganizama koji fermentišu proteine i ugljene hidrate, kao što su Romboutsia, Faecalicatena i Oscillibacter*.
Ove mikrobne promene poklopile su se sa značajnim gubitkom telesne težine, ali su se obe, i težina i mikrobni sastav, delimično vratile tokom sedmodnevnog perioda nakon prestanka terapije. Ova reverzibilnost sugeriše da su strukturne promene u crevnoj flori tesno povezane sa kontinuiranom primenom leka.
GLP-1 lekovi generalno podstiču povoljnije konfiguracije crevnog mikrobioma, povećavajući raznolikost i obogaćujući zajednice bakterijama poput Akkermansia muciniphila, Bacteroides, Lactobacillus i Bifidobacterium, koje su povezane sa boljim metaboličkim zdravljem i smanjenom inflamacijom. Važno je napomenuti da se ovi pomaci ne dešavaju trenutno, već se razvijaju postepeno, tokom nedelja ili meseci, kako lekovi usporavaju pražnjenje želuca i menjaju dostupnost hranljivih materija u crevima.
Međutim, istraživači naglašavaju da još uvek nije jasno da li ishrana menja ovaj mikrobni odgovor, jer je u pomenutoj studiji liraglutid primenjivan samo na miševima hranjenim visokomasnom dijetom. Ovo predstavlja značajnu prazninu u razumevanju individualnih odgovora na terapiju.
Dugotrajni gastrointestinalni rizici
I pored obećavajućih uvida u modulaciju mikrobioma, dugotrajna upotreba GLP-1 lekova i dalje izaziva zabrinutost zbog ozbiljnih gastrointestinalnih neželjenih efekata. Velika opservaciona studija koja je obuhvatila 25.617 ispitanika pokazala je da je terapija GLP-1 lekovima povezana sa 3,5 puta većim rizikom od opstrukcije creva, pri čemu se najveći rizik javlja nakon 1,6 godina kontinuiranog uzimanja leka.
Prijavljeni su slučajevi gastropareze, odnosno usporenog pražnjenja želuca, i intestinalne opstrukcije koji su trajali nedeljama ili čak duže nakon prestanka terapije. Ova istrajnost ukazuje na to da, iako su mikrobne promene uglavnom reverzibilne, neke fiziološke promene u gastrointestinalnom traktu mogu biti dugotrajnije.
Šta ostaje nepoznato
Saznanje da antidepresivni efekat može delovati preko creva, bez aktivacije GLP-1 receptora u mozgu, pruža nove mogućnosti za razvoj terapija usmerenih na mikrobiom kod poremećaja raspoloženja. Pored toga, razumevanje interakcije između GLP-1 lekova i crevnog mikrobioma moglo bi otvoriti put personalizovanoj medicini, gde bi individualni mikrobni profili predviđali odgovor na terapiju ili usmeravali upotrebu takozvanih GLP-1 pratećih probiotika za poboljšanje efikasnosti i ublažavanje neželjenih efekata.
Ipak, nekoliko ključnih pitanja ostaje bez odgovora. Direktan doprinos mikrobnih promena uočenih kod ljudi metaboličkim benefitima, dugoročni efekti ovih promena nakon prestanka terapije, kao i specifični mehanizmi putem kojih GLP-1 lekovi utiču na metabolizam bakterija, produkciju mucina i profile žučnih kiselina, zahtevaju dalja istraživanja.
Varijabilnost primećena u humanim studijama dodatno naglašava potrebu za ispitivanjem kako ishrana i individualne razlike utiču na ove složene interakcije.
